芍甘颗粒提取、精制工艺线路设计 21页

中药制药分离工程课程设计目录1.设计任书···················································032.设计概述···················································042.1处方··················································042.2用法··················································042.3功能主治···············································042.4药理作用···············································042.5颗粒剂介绍·············································053.常用精制技术简介············································063.1常用精制分离方法······································0621 中药制药分离工程课程设计3.2简析···················································064.课程实验····················································085.工艺路线设计················································155.1处方···················································155.2制备工艺···············································155.3工艺流程及工艺说明·····································165.3.1工艺流程···········································165.3.2工艺说明···········································175.4提取物生产过程数据表····································186.结束语21 中药制药分离工程课程设计·····················································197.参考文献···················································19设计任务书一、设计题目芍甘汤提取、精制工艺设计水提醇沉二、设计条件（1）芍甘复方颗粒剂提取物二、设计内容与要求（1）确定提取工艺及参数；（2）确定精制分离工艺及参数；（3）提取物得率、成分含量以及相对密度；（5）编写设计说明书；三、设计成果（1）设计说明书一份包括概述（简要说明所设计的复方中药效物质成分类型、性质及药理作用等）；常用精制分离技术简述（主要为高速离心、醇沉、大孔树脂吸附以及超滤）课程实验（不同精制方法的效果及比较）；工艺线路的设计（从最终制剂的剂型、工艺合理性以及生产成本等方面考虑）。（2）芍甘汤提取精制工艺流程图；21 中药制药分离工程课程设计四、设计时间设计时间为2周，从2013年5月12日至2013年5月26日。一、概述1、处方组成甘草12g芍药12g芍药【来源】本品为毛茛科植物芍药PaeonialactifloraPall.的干燥根。夏、秋二季采挖，洗净，除去头尾和细根，置沸水中煮后除去外皮或去皮后再煮，晒干。【药性】苦、酸，微寒。归肝、脾经。【功效】养血调经，敛阴止汗，柔肝止痛，平抑肝阳。【主治】用于血虚萎黄，月经不调，自汗，盗汗，胁痛，腹痛，四肢挛痛，头痛眩晕。甘草【来源】本品为豆科植物甘草GlycyrrhizauralensisFisch.、胀果甘草GlycyrrhizainflataBat.或光果甘草GlycyrrhizaglabraL.的干燥根和根茎。春、秋二季采挖，除去须根，晒干。【药性】甘，平。归心、肺、脾、胃经。【功效】补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。【主治】用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。2、用法21 中药制药分离工程课程设计取上述2味，加600mL水煎煮至300mL，取液去渣，温服。3、功能主治本方主治津液受损，阴血不足，筋脉失濡所致诸证。由芍药和甘草组成；方中芍药酸寒，养血敛阴，柔肝止痛；甘草甘温，健脾益气，缓急止痛。二药相伍，酸甘化阴，调和肝脾，有柔筋止痛之效。其中芍药对疼痛中枢和脊髓性反射弓的兴奋有镇静作用，故能治疗中枢性或末梢性的筋系挛急，以及因挛急而引起的疼痛。芍药、甘草中的成分有镇静、镇痛、解热、抗炎、松弛平滑肌的作用，二药合用后，这些作用确能显著增强。4、药理作用芍药甘草复方对于子宫平滑肌起作用，用于妇科系统疾病及疼痛的治疗。对于手术造成部分肠梗阻，测定肠粘膜及血中组胺水平，芍药甘草汤可防止肠梗阻时肠粘膜组胺水平的升高，胃肠平滑肌的痉挛及腹痛腹泻症状。芍药甘草汤治疗支气管哮喘缓解期患者可以使患者的免疫功能变化。芍药甘草汤对于支气管哮喘患者服用p受体激动剂出现的肌痉挛也有显著疗效。这说明芍药甘草汤具有止咳平喘抗过敏的作用。芍苷汤最显著的就是镇痛抗炎作用，其作用部位既在外周神经末梢，亦可能在中枢神经，其镇痛作用机制可能与NO有关。芍苷汤随剂量不同有双向调节的作用，一方面可松弛痉挛，缓解疼痛，起镇静抑制作用。另一方面又有兴奋促进作用。5、颗粒剂介绍颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，颗粒剂可分为可溶颗粒(通俗为颗粒)、混悬颗粒剂、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等，若粒径在105－500微米范围内，又称为细粒剂。其主要特点是可以直接吞服,也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出和吸收速度较快。优点:前体剂型：汤剂、糖浆剂、药酒;，具有前体剂型的优点–吸收快、显效迅速(克服前体剂型的不足);–方便–稳定21 中药制药分离工程课程设计–口感好缺点:–成本高–易潮解–对包装方法和材料要求高–机动性差–无法随证加减;适口性稍差(与包衣剂相比)一、常用精制技术简介1、常用精制分离方法（1）根据物质溶解度差别进行分离：结晶及重结晶法、沉淀法（水提醇沉、醇提水沉、酸提碱沉、碱提酸沉、等电法）、盐类沉淀法（2）根据物质在两相溶液中的分配比不同进行分离：液液萃取、纸色谱、分配柱色谱、超临界流体萃取（3）根据物质的吸附性差别进行分离：硅胶柱层析、氧化铝吸附、活性炭吸附剂、聚酰胺、大孔吸附树脂（4）根据物质分子大小差别进行分离：透析法、凝胶过滤、超滤、高速离心（5）根据物质解离程度不同进行分离：离子交换树脂（6）根据物质沸点进行分离：分馏法2、简析21 中药制药分离工程课程设计（1）大孔吸附树脂：大孔吸附树脂为有机高聚物吸附剂，采用大孔树脂吸附分离具有选择性好，易于解吸附、机械强度高、再生处理简单、吸附速度快以及不污染环境、物理化学稳定性高、比表面积大、吸附量大、易于构成闭路循环。大孔树脂是吸附性和筛选性原理相结合的分离材料，有机化合物根据吸附力的不同及分子量大小，在大孔吸附树脂经一定的溶剂洗脱而分开。大孔吸附树脂可分为非极性、中等极性、高等极性，吸附规律符合相似相容原则----非极性物质在极性介质（水）内被非极性吸附剂吸附，极性物质在非极性介质中被极性吸附剂吸附，带强极性基团的吸附剂在非极性溶剂里能很好地吸附极性化合物。与中药制剂传统工艺相比较，应用大孔树脂吸附技术所得的提取物体积小，不吸潮，易制成外型美观的各种剂型，特别适用于颗粒剂、胶囊剂和片剂，主要用于生物碱、皂苷、黄酮等成分的富集，除去色素、多糖等非药用成分，近年来也用于重金属杂质和农药残留物脱除。（2）超滤：膜分离技术的分支，原理是以选择性透过膜为分离介质，在外界压力作用下，原料各组分选择性地透过膜，以达到分离、提纯的目的。根据化学性质和结构，膜材料分为两大类：有机膜和无机膜。由于中药提取液中成分及其复杂，有机膜滤过时常常出现堵塞现象，还存在膜污染，不能抗高压和高温等问题，所以人们开始制造无机分离膜来弥补有机分离膜的缺点。不同中药提取液对超滤膜孔径大小有不同要求，应该根据提取液所含成分选用适宜规格的超滤膜。超滤在中药制剂中主要应用于中药口服液、注射剂等液体制剂的除杂，提高澄明度，除去细菌和热源，也有用于中药浸膏剂的制备。但在适用中要注意浓差极化和膜污染问题，这也是阻碍超滤从实验室走向工业应用阶段的障碍。（3）高速离心：以离心机为主要设备，通过离心机的高速运转使离心机加速超过重力加速度的成百上千倍，而使沉降速度增加，以加速药液中杂质沉淀并除去的一种方法。该技术工艺流程短，成本低，有效成分损失少，适合于分离含难于沉降过滤的细微颗粒或絮状物的悬浮液，不足之处是小分子糖分等杂物不能除去，提取物吸潮无法解决。在中药制剂应用最多的是中药口服液，可使口服液澄清，有效防止中药有效成分损失。（4）醇沉:即水提醇沉，原理是利用中药中的大多数有效成分易溶于水和醇的特性，用水提出，并将提取液浓缩21 中药制药分离工程课程设计，加入适当的乙醇经一次或多次沉降，析出不溶解的物质，最后制得澄明液体的一种方法。醇沉的本质是颗粒的沉降。醇沉所得的沉淀一般为水溶性特别好的物质和离子电性引力强的化合物。醇沉常用于中药制备注射剂和口服液。在醇沉过程中，要注意控制工艺参数，如醇的浓度，用量，药液的初膏浓度，温度，加醇方式，醇沉时间等。因为醇沉设备相对低廉，操作简单，目前中药的分离精制技术仍以醇沉为主，但其耗时长，有效成分包裹损失重，工艺参数水平低，耗能大，因此在研究工艺宏观条件的同时更要从微观上（沉降颗粒的形态结构、粒度分布和沉降速度以及它们与工艺因素之间的联系）控制工艺参数，另外醇沉工艺要向着节能高效发展。三、课程实验1、实验目的（1）掌握设计中药复方的精制方法与技术（2）掌握芍药甘草汤分离过程中的树脂吸附技术（3）熟悉不同精制工艺对芍药甘草汤的固含物及有效成分的影响（4）了解大孔树脂的吸附、分离原理2、芍药甘草提取液的制备称取药材赤芍2500g﹑甘草2500g置于煎煮锅中，加10倍量水，提取2次，每小时2小时，合并提取液，抽滤，得芍药甘草提取液。3、实验实施方式根据实验分3组，即对以下3种芍药甘草汤精制工艺中的一种展开实验，分别分析不同工艺对芍药苷﹑甘草酸和甘草苷的得率，所制备的有效部位的固含物，并进行不同工艺组别之间的有效部位成分含量。4、精制分离工艺工艺一﹑醇沉工艺取芍药苷草提取液3L，加热浓缩至药液比重1.1g/ml，加入乙醇使得浓缩液醇浓度为70%，室温放置12小时，滤出上清液，采用旋转蒸发仪减压浓缩至无醇味，得芍药甘草汤清膏。21 中药制药分离工程课程设计工艺二﹑超滤工艺取芍药苷草提取液2L，布氏漏斗抽滤，收集滤液，进而采用截留分子量为150kDa的超滤膜抽滤，待充分平衡后，收集超滤液。工艺三﹑大孔树脂吸附工艺取预处理好的1L大孔树脂装柱，之后用蒸馏水洗大孔树脂洗至无醇味，取芍药甘草提取液3L上大孔树脂柱，上样全部完成后，待上样液面与树脂接近时，先用蒸馏水2L（柱体积的2倍）洗脱，后取70%的乙醇（3倍柱体积）洗脱，收集流出液。量取体积。5、检测①固含物检测精密量取原液、醇洗脱液各20ml，平行做两份，置于已称重的表面皿中，使在表面皿中形成一层均匀的薄膜，水浴锅蒸干，进而放进烘箱中，逐渐升温至100-105℃，干燥2h，取出放入干燥器中，冷却至室温，称量，再放至烘箱中（100-105℃），干燥1h，称得重量。②成分检测⑴甘草酸测定;⑵甘草苷测定;⑶芍药苷测定6、实验数据（1）本组实验数据芍药甘草提取液体积：52.5L表1.固含物测定固含物（g/20ml）原液0.6472醇洗液1.3193表2.成分检测峰面积芍药苷峰面积甘草酸峰面积甘草苷峰面积21 中药制药分离工程课程设计原液13792.13058.25647醇洗液32370.97416.611768.9表3.对照品溶液对照品溶液浓度(mg/ml)峰面积甘草酸0.23221089.8甘草苷0.2342294.8芍药苷0.4225758.8由表1、表2中数据可计算原液、醇洗液中成分含量及保留率表4.成分含量测定及保留率原液含量(mg/ml)醇洗液含量(mg/ml)保留率（%）（g/g）芍药苷0.99851.2299109.2111甘草酸0.64350.7722106.3953甘草苷0.54400.6222101.4183（1）组间实验数据表5.组间固含物测定组别溶液固含量（g/ml）一二三四超滤工艺原液0.67770.65950.61790.572021 中药制药分离工程课程设计超滤液0.576650.542150.53720.52345醇沉工艺原液0.64721.32170.69930.6378醇沉液1.31930.66151.23721.4087树脂吸附工艺原液0.647150.61680.61380.6281醇洗液0.13490.13340.08590.1127除醇沉工艺第三、四组数据异常外，其他数据表明，超滤、醇沉、树脂吸附工艺均可在一定程度上去除杂质，有效降低固含量。组别样品名称芍药苷峰面积甘草酸峰面积甘草苷峰面积1原液13633.930025613.9超滤液12348.31968.94143.72原液13893.53049.55769.6超滤液12249.418134144.93原液13713.73005.35668.5超滤液13556.22126.54918.24原液1280227615181超滤液12741.120064412.55原液13792.13058.25647醇沉液32370.97416.611768.96原液136033008.85432.4醇沉液33973.3797313045.57原液13612.63015.45338.5醇沉液33906.97985.313192.78原液13663.53028.45348.2醇沉液32678.57572.211854.39原液13626.43020.35334.6树脂醇洗液16783.73624.26101.821 中药制药分离工程课程设计10原液13730.43057.95480.4树脂醇洗液16143.93435.55806.411原液13592.83018.45437.6树脂醇洗液18162.33646.56433.212原液13518.82983.55345.7树脂醇洗液17135.43516.85980.613原液139913076.45526.6树脂醇洗液12224.12504.84240.4表6.组间成分峰面积通过组间峰面积可计算出组间成分含量表7.组间成分含量测定组别样品名称芍药苷浓度(mg/ml)甘草酸浓度(mg/ml)甘草苷浓度(mg/ml)1原液0.9990.6400.572超滤液0.9050.4200.4232原液1.0180.6500.588超滤液0.8980.3860.4233原液1.0050.6400.578超滤液0.9930.4530.5024原液0.9380.5880.528超滤液0.9340.4270.4505原液1.0110.6520.576醇沉液2.3721.5801.2006原液0.9970.6410.554醇沉液2.4901.6991.3307原液0.9980.6420.544醇沉液2.4851.7011.3458原液1.0010.6450.545醇沉液2.3951.6131.20921 中药制药分离工程课程设计9原液0.9990.6440.544树脂醇洗液1.2300.7720.62210原液1.0060.6520.559树脂醇洗液1.1830.7320.59211原液0.9960.6430.554树脂醇洗液1.3310.7770.65612原液0.9910.6360.545树脂醇洗液1.2560.7490.61013原液1.0250.6550.564树脂醇洗液0.8960.5340.432根据组间成分含量可计算出保留率以及平均值。表8.组间成分含量保留率组别样品名称芍药苷保留率甘草酸保留率甘草苷保留率平均值1原液90.5705630865.5862758273.8114323476.65609041超滤液2原液88.1664087559.4523692471.8403355573.15303785超滤液3原液98.8515134570.7583269686.763694185.45784483超滤液4原液99.5242930872.654835285.1669561985.78202816超滤液5原液86.0589032988.9222418476.4169175483.79935422醇沉液6原液69.9296037674.1970220767.2398939770.4555066醇沉液7原液94.65217519100.630563193.9070150896.39658446醇沉液8原液86.4985118590.4309976780.1635160785.697675221 中药制药分离工程课程设计醇沉液9原液109.2111441106.3953029101.4183381105.6749284树脂醇洗液10原液110.1311906105.232948599.23840109104.8675134树脂醇洗液11原液106.893649696.6472303294.6476386699.39617285树脂醇洗液12原液109.8520579102.158315296.95992418102.9900991树脂醇洗液13原液87.3711671881.4198413776.7271016581.83937007树脂醇洗液综合上表的数据，可计算出超滤的平均保留值为80.26%，醇沉的平均保留值为84.09%，树脂洗脱的平均保留值为98.95%，可见大孔树脂洗脱为芍药甘草汤精制分离的得率最高的方法，而本组采用快速经济的醇沉法，整体效益最高。21 中药制药分离工程课程设计四、工艺线路设计芍甘颗粒提取、精制工艺线路设计 1．处方芍药400g　　甘草400g 制成1000克 制成每袋10g的颗粒剂，每天服用3袋。2.制备工艺 　以上2味，加水煎煮二次，第一次加水8倍量，提取2小时，第二次加水6倍量，提取2小时，合并煎液，滤过，常压浓缩,浓缩至相对密度1.10（50℃）,加乙醇使含醇量达70％，静置12小时，滤过，减压回收乙醇(-0.08Mpa,<80℃)，浓缩至相对密度1.10(50℃)，得浸膏。.加入糊精、糖粉（稠浸膏：糖粉：糊精的用药比例约为1:2:1），加入适量硬脂酸镁混匀，用95%乙醇制粒，减压干燥，整粒，包装。 21 中药制药分离工程课程设计　3.工艺流程及工艺说明3.1工艺流程赤芍、甘草药材水煎煮提取两次第1次8倍水,煮沸2hr第2次6倍水,煮沸2hr合并提取液水煎液加热浓缩至药液比重1.1g/ml浓缩液加乙醇使含醇量为70％放置12hr滤出上清液21 中药制药分离工程课程设计醇沉液减压浓缩回收乙醇浸膏芍药甘草颗粒加入糖粉、糊精等矫味剂和防腐剂湿法制粒3.2工艺说明:一、提取与纯化工艺首先芍药中有效成分芍药苷属于环烯醚萜苷，水溶性很好，甘草中有效成分甘草酸属于三萜皂苷，也属于水溶性成分，所以选择水提。其次颗粒剂是用水冲服，用醇提取后脂溶性成分用水冲服时也不能溶解，故选择水提法。颗粒剂对固含物有一定要求，需降低其固含量，故采用醇沉法降低固含物。将水煎液浓缩至相对密度为1.10，加入适量乙醇至醇浓度为70%，将醇提液液浓缩至相对密度为1.10，加入适量糖粉、糊精以改善口味，硬脂酸镁作为防腐剂。湿法制粒，减压干燥，防止热不稳定性成分发生改变。为了保证制剂中有效成分的含量，投料前应对芍药甘草进行含量测定。二、成型工艺1.矫味后的混合液喷雾干燥制成细粉，加适量的糊精，混匀，制成颗粒。2.提取药液固含物量及辅料用量比例为（以1000g计）：提取药液固含物量0.272kg醇沉药液固含物量0.554kg22%糖粉0.500kg50%糊精　　　0.228kg28%21 中药制药分离工程课程设计装量　　　　10.0g/袋4、提取物生产过程数据表按制备工艺，以每批生产1000kg的规模，其提取精制数据表见下。提取物生产过程数据表批号项目031005原药材甘草投料量（kg）400赤芍投料量（kg）400药材中芍药苷含量（％）2.09提取、精制水提液体积（L）8400常压浓缩相对密度1.10清膏体积（L）350.4加乙醇量(L)816.67减压浓缩相对密度1.10清膏体积（L）247制粒糖粉（kg）500加入糊精(kg)22821 中药制药分离工程课程设计成品理论产量（kg）1000实际产量（kg）994.26成品率（％）99.43芍药苷含量(mg/袋)83.6五、结束语对比于以往那种写实验报告的实验，这次课程设计算是带领我们冲出了“实验”。我们第一次开始从自己做的实验里考究工艺、放大生产、考虑效益，通过已学的知识对药材的提取、分离、精制进行设计与改进，进而对剂型进行优化。整个过程中我发现，对于一个工艺设计者而言要考虑很多细节，就比如换算，为了让工作人员方便物料投放，我们需要以1000为单位（产量），需要从最后确定每一步的物料量，甚至要准备故障造成损失的备用量。也许理论与实践就是差这么多吧。本次课程设计到目前为止可谓大学里的独树一帜，伴随着考试整个设计过程比较紧张，加上因为是第一次，难免手忙脚乱，甚至到了焦头烂额的地步（有的同学天天坐在电脑前，表示都成了程序猿）。不过也是一次难忘的经历把，毕竟也真的学到了东西。最后虽然完成了课程设计，但毕竟是第一次涉及这方面的课题，知识欠缺，加之能力有限，设计中难免会有设计不当甚至错误的地方，望老师和同学谅解并指出。21 中药制药分离工程课程设计六、参考文献1、复方芍甘颗粒的提取与精制工艺沈雪梅,何伟,李勇中草药37卷第6期1、芍药甘草汤的临床研究及药理作用作者】张玉梅；赵娜娜；长春中医药大学；2、《中药化学》匡学海，中国中医药出版社3.超滤法在中药制剂纯化工艺中的应用研究进展_李淑莉,中药材第26卷第12期2003年12月4.超滤技术分离中药有效成分的实验研究_邹节明，中国医药学报，2003年第18卷第2期5.大孔树脂吸附技术在中药制剂中的应用_刘彬果，解放军药学学报，2003年12月，第19卷第6期6.大孔树脂在中药成分分离中的应用_何伟，南京中医药大学学报2005年3月第21卷第2期7.高速离心法在中药口服制剂工艺中的应用_翁幼武，中国药业，2005年第14卷第11期21 中药制药分离工程课程设计8.中药醇沉工艺及装备研究进展与思考_陈勇，世界科学技术—中医药现代化思路与方法，2007年第九卷第5期21